——瑞福® (乌帕替尼缓释片)成为国内首个获批用于治疗特应性皮炎的口服选择性JAK抑制剂
- 两种剂量规格 (15 mg和30 mg) 的获批是基于截至日前特应性皮炎领域规模最大的全球3期注册研究项目之一所提供的有效性和安全性数据。该项目评估了3项研究中的2,500多名患者[1]
- 乌帕替尼单药治疗或与外用糖皮质激素联合治疗均达到了特应性皮炎关键临床研究的所有主要和次要终点[1-3]
- 与安慰剂相比，乌帕替尼在第一周就观察到瘙痒改善 (最严重瘙痒NRS≥4) ，并在16周时，皮损清除率 (EASI 75和vIGA-AD 0/1) 得到显著*改善[1-3]
- 与安慰剂相比，乌帕替尼在16周时表现出更高水平的皮损清除 (EASI 90和100) 应答率[1-3]
- 该批准标志着瑞福® (乌帕替尼缓释片)在华的第一个适应症获批
*共同主要终点。在3项3期随机、双盲、多中心研究中，乌帕替尼15 mg或30 mg治疗第16周达到EASI 75和vIGA-AD 0/1的患者比例显著高于安慰剂组 (p＜0.001) ，分别为：MEASURE UP 1研究 (15 mg：70%，48%；30 mg：80%，62%；安慰剂：16%，8%) 、MEASURE UP 2研究 (15 mg：60%，39%；30 mg：73%，52%；安慰剂：13%，5%) 和AD UP 研究 (15 mg+局部外用糖皮质激素：65%，40%；30 mg+局部外用糖皮质激素：77%，59%；安慰剂+局部外用糖皮质激素：26%，11%) 。
2022年2月24日，中国上海——全球生物制药企业艾伯维宣布，中国国家药品监督管理局 (NMPA) 已批准瑞福® (乌帕替尼缓释片)，适用于对其他系统治疗 (如激素或生物制剂) 应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。体重大于或等于40 kg，年龄12岁及以上的儿童及青少年和成人患者的起始剂量为瑞福® (乌帕替尼缓释片) 15 mg，每天一次1。在应答不佳的儿童及青少年和65岁以下成人患者中，可将剂量增加至30 mg每天一次1。
国家药品监督管理局的批准是基于特应性皮炎领域截至日前规模最大的全球3期注册研究项目之一所提供的有效性和安全性数据。该项目评估了3项研究中的2,500多名患者，约52%的患者既往接受过系统性特应性皮炎治疗。中国患者也入组参与该研究项目，为NMPA的批准提供支持。 这些研究在患有中度至重度特应性皮炎的成人和12岁及以上儿童及青少年中评估了乌帕替尼单药治疗 (Measure Up 1研究和Measure Up 2研究) 和与外用糖皮质激素 (AD Up研究) 联合治疗，相较于安慰剂的有效性和安全性2-3。
北京大学人民医院皮肤科主任，中华医学会皮肤性病学分会第十三届主任委员张建中教授表示：“特应性皮炎严重影响患者的日常生活，降低患者生活品质，现有系统治疗药物在疗效上仍有不尽如人意之处。作为治疗中重度特应性皮炎的口服JAK抑制剂，乌帕替尼缓释片的上市，为特应性皮炎患者的治疗提供了更多选择。”
全球3期研究项目中国的主要研究者，复旦大学附属华山医院皮肤科主任、上海市皮肤病研究所所长徐金华教授表示：“在3期临床研究中，我们欣喜观察到，有少部分患者当天就获得瘙痒缓解，并且在更高标准的皮损清除终点EASI 90和EASI 100取得令人惊喜的结果。新一代的JAK抑制剂乌帕替尼缓释片，一天一次口服用药，为AD患者带来新的治疗体验，并给皮肤科医生提供了全新工具。”
全球3期研究项目中国的另外一位主要研究者，浙江大学医学院皮肤病学主任医师、国际皮肤炎症和银屑病联盟的科学委员会委员郑敏教授也表示：“2022年1月美国FDA刚刚批准乌帕替尼缓释片治疗中重度的特应性皮炎患者。基于同一个全球3期注册研究，乌帕替尼缓释片在国内获得优先审评和加速获批。 这不仅仅基本实现了全新JAK抑制剂的全球同步获批，也让中国患者能够同步获益。”
“今天获得国家药品监督管理局 (NMPA) 的批准，是我们追求创新药物、改善特应性皮炎患者治疗征程上的一个重要里程碑，”艾伯维全球副总裁、中国区总经理欧思朗表示，"此次瑞福® (乌帕替尼缓释片)的获批，提供了一种可以良好改善困扰特应性皮炎患者的瘙痒和皮损症状的每日一次口服方案。这也是艾伯维值得骄傲的时刻，我们会继续努力改善特应性皮炎和其他慢性免疫性疾病的疾病状态。”
临床应答1-3
· 在三项特应性皮炎关键临床研究中，接受乌帕替尼15 mg或30 mg治疗并在第16周达到vIGA-AD 0或1、EASI 75或最严重瘙痒NRS改善≥4分的患者比例显著高于安慰剂组。还实现了瘙痒的快速改善。
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第16周数据 |
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Measure Up 1 (MU1) |
Measure Up 2 (MU2) |
AD Up (AU) |
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乌帕替尼 (n=281) |
乌帕替尼 (n=285) |
安慰剂 (n=281) |
乌帕替尼 |
乌帕替尼 (n=282) |
安慰剂 (n=278) |
乌帕替尼 (n=300) |
乌帕替尼 (n=297) |
安慰剂 + TCS (n=304) |
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EASI 75a |
70%b |
80%b |
16% |
60%b |
73%b |
13% |
65%b |
77%b |
26% |
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vIGA-AD 0/1a |
48%b |
62%b |
8% |
39%b |
52%b |
5% |
40%b |
59%b |
11% |
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EASI 90 |
53%b |
66%b |
8% |
42%b |
58%b |
5% |
43%b |
63%b |
13% |
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EASI 100 |
17%b |
27%b |
2% |
14%b |
19%b |
1% |
12%c |
23%b |
1% |
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最严重瘙痒NRS≥4 |
52%b |
60%b |
12% |
42%b |
60%b |
9% |
52%b |
64%b |
15% |
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治疗早期数据 |
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最严重瘙痒NRS (第1周改善≥4分) |
15%b |
20%b |
0% |
7%b |
16%b |
1% |
12%b |
19%b |
3% |
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a共同主要终点是第16周的EASI 75和vIGA-AD 0/1。未显示所有次要终点。 |
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b与安慰剂比较具有统计学显著性，p<0.001 |
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c与安慰剂比较p<0.001，未进行多重性控制的终点。 |
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EASI 75是指皮疹面积和严重程度指数至少减少75%。EASI 90和100是指皮疹面积和严重程度指数至少减少90%或100%。 |
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vIGA-AD 0/1是指经过验证的研究者对特应性皮炎的总体评估，即清除或几乎清除 (0/1) 且与基线相比至少降低了2分。 |
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最严重瘙痒NRS ≥4是在指基线时最严重瘙痒NRS评分≥4的受试者中，最严重瘙痒数字评分量表 (NRS) 的改善≥4的受试者比例。 |
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安全性*1-3
乌帕替尼15 mg或30 mg治疗特应性皮炎报告的发生率至少为1%的不良反应为上呼吸道感染、痤疮、单纯疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、超敏反应、毛囊炎、恶心、腹痛、发热、体重增加、带状疱疹、流行性感冒、疲乏、中性粒细胞减少症、肌痛和流感样疾病1。
*未列出所有安全性信息，详见瑞福® (乌帕替尼缓释片)中国获批说明书
重要安全性注意事项1
- 在接受瑞福® (乌帕替尼缓释片)治疗的患者中观察到以下具有临床意义的不良反应，包括：严重感染、恶性肿瘤 (包括淋巴瘤) 、血栓形成、超敏反应和实验室检查异常 (中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症，血红蛋白水平降低，血脂指标升高和肝酶升高) 。
- 在一项大型、随机、上市后安全性研究中，对另一个Janus激酶 (JAK) 抑制剂托法替布与肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂进行比较，观察到该JAK抑制剂的全因死亡率 (包括心血管猝死) 和主要心血管不良事件 (心血管源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中更高。
特应性皮炎的影响
- 特应性皮炎是一种慢性、复发性炎性疾病，其特点是反复的剧烈瘙痒和抓挠，从而导致皮肤开裂、呈鳞片状和渗液4-6。据估计，特应性皮炎 (AD) 在中国的患病率为2460.18/100,000，近几十年来，AD患者的数量增长了25.65% 7-8。中国成年人和青少年的患病率分别大约为4.6%和2.5% 9-10。其在个体之间的表现各异，症状给患者带来了沉重的身体、心理和经济负担4-5,11。
关于MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD UP1-3
- 在3项3期随机、双盲、多中心研究 (MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD UP) 中评估了乌帕替尼15 mg和30 mg每日一次在共2584例患者 (12岁及以上) 中的疗效和安全性。基线时，患者必须满足以下所有标准：AD总体评估 (红斑、硬结/丘疹和渗出/结痂) 中研究者总体评估 (vIGA‑AD) 评分≥3 (严重程度递增等级为0-4) ，湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分≥16 (评估4个不同身体部位的红斑、水肿/丘疹、抓痕和苔藓样变的范围和严重程度的综合评分) ，最小体表面积 (BSA) 受累≥10%，每周平均最严重瘙痒数字评定量表 (NRS) ≥4。
- 在所有3项研究中，患者接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次给药或匹配的安慰剂，持续16周。在AD UP研究中，患者还同时接受局部外用糖皮质激素 (TCS) 。完成双盲期后，最初随机分配至乌帕替尼组的患者继续接受相同剂量直至第260周。安慰剂组患者按1:1的比例重新随机化，接受乌帕替尼15 mg或30 mg直至第260周。
- 基线特征：在单药治疗研究 (MEASURE UP 1和2) 中，50.0%患者的基线vIGA-AD评分为3 (中度) ，50.0%患者的基线vIGA-AD评分为4 (重度) 。平均基线EASI评分为29.3，平均基线最严重瘙痒NRS周平均值为7.3。在联合TCS研究 (AD UP) 中，47.1%的患者基线vIGA-AD评分为3 (中度) ，52.9%的患者基线vIGA-AD评分为4 (重度) 。平均基线EASI评分为29.7，平均基线最严重瘙痒NRS周平均值为7.2。
关于瑞福® (乌帕替尼缓释片)
- 艾伯维科学家率先发现和开发的瑞福® (乌帕替尼缓释片)，是一种选择性JAK抑制剂，目前正在数种免疫介导性疾病中对其进行研究12。基于酶和细胞试验，乌帕替尼对JAK1显示出的抑制效力大于对JAK2、JAK3和TYK2的抑制效力18-20。目前尚不清楚特异性JAK酶的抑制与治疗有效性和安全性之间的相关性。
- 瑞福® (乌帕替尼缓释片)在中国治疗特应性皮炎 (长期扩展研究) 、银屑病关节炎 (长期扩展研究) 、克罗恩病、溃疡性结肠炎和中轴型脊柱关节炎 III期研究还在进行中13-17。
关于RINVOQ® (upadacitinib) *
- 在美国，RINVOQ® (upadacitinib) 15 mg和30 mg已获得批准，用于对既往口服或含生物制剂在内的注射药物应答不佳或上述口服或注射药物不适宜的成人及12岁及以上儿童及青少年中重度特应性皮炎的治疗21。RINVOQ® (upadacitinib) 15 mg还在美国获批用于治疗患有中重度活动性类风湿关节炎且对一种或多种TNF抑制剂应答不足或不耐受的成人患者，以及患有活动性银屑病关节炎且对一种或多种TNF抑制剂应答不足或不耐受的成人患者。在欧盟，RINVOQ® (upadacitinib) 15 mg已获批用于治疗中重度活动性类风湿关节炎成人患者、活动性银屑病关节炎成人患者和活动性强直性脊柱炎成人患者。在欧盟，RINVOQ® (upadacitinib)还获批用于治疗患有中重度特应性皮炎的成人 (15 mg和30 mg) 和青少年 (15 mg) 患者22。
*本部分所列信息涉及尚未在中国获批的产品或适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品或适应症将在中国注册或获批。
关于艾伯维
艾伯维成立于2013年，是一家全球营收排名前五23的、研究型的生物制药公司，总部位于美国北芝加哥。艾伯维的使命是发现和提供创新药物，解决复杂且棘手的疾病难题和未来的医学挑战。我们不懈努力，希望凭借在多个关键治疗领域的科研创新为人们的生活带来深远影响，包括免疫学、肿瘤学、神经科学、眼科学、病毒学、女性健康、胃肠病学，以及艾尔建美学产品组合中的产品和服务。
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参考文献列表:
1. 瑞福® (乌帕替尼缓释片)中国说明书，2022版
2. Guttman-Yassky E., et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2021; 397(10290): 2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.
3. Reich, Kristian et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169 – 2181. doi:10.1016/S0140-6736(21)00589-4.
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17. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) for Induction and Maintenance Therapy in Participants With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC). ClinicalTrials.gov. 2021. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on December 10, 2021.
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21. RINVOQ® (upadacitinib) USPI, 2022
22. RINVOQ (upadacitinib) EU SmPC, 2022
23. 按照医药公司2020年全球营收排名，https://www.fiercepharma.com/special-report/top-20-pharma-companies-by-2020-revenue
SOURCE AbbVie
